Czech Headache Society
Czech Headache SocietyNapište nám

Patofyziologie

2.1.2  PATOFYZIOLOGIE MIGRÉNY

MUDr. Rudolf Kotas, Ph.D. Neurologická klinika LF UK a FN Plzeň

Migréna je třetí nejběžnější onemocnění na světě a je na předním místě mezi neurologickými onemocněními způsobujícími disabilitu pacienta. Abychom mohli migrénu co nejúčinněji léčit, potřebujeme znát co nejdokonaleji její patofyziologii.

Patofyziologie:

Podle současných představ podstatou bolesti hlavy u migrény je stimulace (depolarizace) nociceptivních trigeminových nervových vláken patřících k trigeminovaskulárnímu systému. Jedná se o nervová vlákna obklopující piální, durální arterie, velké mozkové cévy a velké žilní splavy. Nervová vlákna tvoří adventiciální pleteň ve stěně těchto cév a buněčná těla těchto neuronů jsou součástí oftalmické větve trigeminového nervu.

Při stimulaci (depolarizaci) trigeminovaskulárního systému se z perivaskulárních nervových zakončení uvolňují vazoaktivní neurotransmitery, jako je calcitonin gene-related peptid (CGRP), substance P a neurokinin A, které vedou k vazodilataci meningeálních cév a k sterilnímu perivaskulárnímu neurogennímu zánětu. Stimulace (depolarizace) trigeminovaskulárního systému, vazodilatace meningeálních cév a sterilní perivaskulární zánět jsou odpovědné za bolest hlavy u migrény (Pietrobon et Striessnig, 2003; Kotas, 2011, Kotas, 2015). Bolestivé impulzy z trigeminovaskulárního systému jsou pak vedeny po trigeminové dráze do mozku. Nociceptivní vlákna trigeminovaskulárního systému končí v trigeminovém nc. caudalis a v zadním rohu horních krčních míšních segmentů C1 a C2, což se označuje jako trigeminocervikální komplex. Po přepojení na druhý senzitivní neuron v trigeminocervikálním komplexu jsou vzruchy vedeny do ventroposteromediálního thalamu a dále do kůry.

Sterilní perivaskulární zánět vzniká tak, že vazoaktivní neurotransmitery, zejména CGRP vedou k uvolnění zánětlivých mediátorů, jako jsou serotonin, histamin, prostaglandiny a leukotrieny, z aktivovaných a degranulovaných durálních mastocytů. Durální mastocyty se nacházejí v blízkosti krevních cév v intimním kontaktu se zakončeními nociceptivních neuronů trigeminovaskulárního systému.

Důležitou úlohu mezi zánětlivými mediátory má serotonin a jeho vazba na serotoninové 5-HT2 receptory v endoteliálních buňkách intrakraniálních krevních cév. Tyto receptory mají vazodilatační a prozánětlivé působení tím, že vyvolávají tvorbu oxidu dusnatého. Podílejí se tak na rozvoji migrény. Opačně působí serotoninové 5-HT1B receptory lokalizované rovněž ve stěně intrakraniálních krevních cév, jejichž aktivace vyvolá vazokonstrikci a ruší tak vliv 5-HT2 receptorů. Další důležité receptory jsou serotoninové 5-HT1D lokalizované na trigeminových nervových zakončeních trigeminovaskulárního systému. Agonisté toho typu receptorů po vazbě na receptor dokážou zabránit uvolnění CGRP, substance P a neurokininu A a tím zabraňují vzniku sterilního perivaskulárního zánětu. Triptany užívané jako vysoce účinné léky ke zvládnutí ataky bolesti hlavy u migrény jsou agonisté 5HT1B/1D receptorů (Pietrobon et Striessnig, 2003; Kotas, 2011).

Ukazuje se, že pro uvolnění vazoaktivních neurotransmiterů CGRP, substance P a neurokininu A hraje klíčovou roli aktivace určitých typů TRP kanálů (transient receptor potential channels) přítomných na nociceptivních neuronech trigeminovaskulárního systému. TRP kanály jsou velká rodina membránových iontových kanálů, které se kromě jiného uplatňují u různých bolestivých stavů. Podněty působící na tyto kanály vedou k influxu Na+ a Ca2+ a tím přispívají k depolarizaci membrány nociceptivních vláken (Dussor et al., 2014).

Z hlediska migrény nás zajímají zejména  vaniloidní TRPV1 a ankyrinové TRPA1 kanály. TRPV1 a TRPA1 kanály se vyskytují na stejných nociceptivních neuronech, které obsahují také CGRP, substanci P a neurokinin A. Aktivace TRPV1 a TRPA1 kanálů vede nebo podporuje uvolnění CGRP, substance P a neurokininu A z periferních zakončení těchto nociceptorů, což vede k rozvoji neurogenního zánětu (Benemei et al., 2013; Benemei et al., 2014).

Aktivaci TRP kanálů a tedy depolarizaci trigeminovaskulárního systému a uvolnění neurotransmiterů u migrény s aurou způsobuje nejspíše elektrická porucha v mozkové kůře u migreniků zvaná korová šířící se deprese elektrické aktivity (cortical spreading depression – CSD). CSD začíná v okcipitální kůře a je charakterizována koncentrickou vlnou depolarizace neuronů, která pomalu postupuje po mozkové kůře z okcipitálního kortexu směrem dopředu. Je následována přechodným zastavením veškeré synaptické aktivity neuronů. K zahájení korové šířící se deprese je zapotřebí aktivace N-metyl-D- aspartátových (NMDA) receptorů. Zvýšená náchylnost mozkové kůry u migreniků ke vzniku CSD se vysvětluje korovou hyperexcitabilitou. Dosvědčuje ji snížená nebo chybějící habituace na opakované stimuly u různých evokovaných potenciálů. CSD je zodpovědná za klinické příznaky aury. Je provázena význačnými změnami krevního průtoku, které lze pozorovat pomocí metody SPECT (Kotas, 2015; Meents et al., 2010).

U migrény bez aury byly při atace zjištěny podobné změny perfúze pomocí PET a ukazují tak na přítomnost CSD bez zjevného klinického korelátu. TRP kanály však mohou být aktivovány i přímo některými exogenními činiteli, jako jsou alkoholické nápoje – známý provokační faktor migrény. Etanol působí jako stimulans TRPV1 kanálů.(Benemei et al., 2014; Benemei et al, 2013).

Cigaretový kouř je rovněž znám svojí schopností vyvolávat nebo zhoršovat záchvaty migrény u vnímavých jedinců. Několik komponent cigaretového kouře, jako je akrolein, krotonaldehyd, acetaldehyd a nikotin jsou agonisté TRPA1 kanálů. (Benemei et al., 2014; Benemei et al., 2013).

Profylaktické účinky botulotoxinu A na záchvaty migrény se vysvětlují ovlivněním TRPV1 a TRPA1 kanálů meningeálních nociceptorů (Zhang et al., 2016). Botulotoxin typu A (Botox) je kvalitativně novým typem léčby chronické migrény, Je schválen k léčbě i v ČR. Při této léčbě se aplikují injekce do svalů čela, spánků a šíje v pevně stanovených místech. Dávkování se uvádí v botoxových jednotkách. Efekt byl potvrzen ve dvou rozsáhlých dvojitě slepých, placebem kontrolovaných, randomizovaných studiích v rámci tzv. programu PREEMPT (Dodick et al., 2010; Lipton et al., 2011).

Velkou pozornost farmaceutického průmyslu upoutává CGRP a jeho receptor. Jde o klíčový neuropeptid v patofyziologii migrény. CGRP se uvolňuje z trigeminových perivaskulárních nervových zakončení a dilatuje cerebrální i durální krevní cévy, degranuluje mastocyty, což má za následek uvolnění zánětlivých mediátorů a navíc se spolu s glutamátem uplatňuje v centrální transmisi bolesti na neuronech druhého řádu v trigeminocervikálním komplexu, kde se zpracovávají nociceptivní impulzy z mening. CGRP je značně zvýšen v krvi z vena jugularis externa ale nikoliv v krvi z kubitální žíly u pacientů během atak migrény. Sumatriptan, který potlačuje bolest při atace migrény, normalizuje hladinu CGRP. Intravenózní injekce CGRP vyvolává migrenózní bolest hlavy u migreniků, ale nikoliv u kontrolních jedinců. To ukazuje na příčinnou úlohu CGRP při vzniku bolesti hlavy u migrény (Kotas, 2015).

Na základě znalosti o úloze CGRP v patogenezi migrény vyvinuly farmaceutické společnosti monoklonální protilátky proti CGRP nebo receptoru CGRP, které představují kvalitativní skok v profylaktické léčbě migrény (Diener et al., 2015). Studie třetí fáze testování ukázaly jejich účinnost u epizodické i chronické migrény. Jde o erenumab, fremanezumab, galcanezumab a eptinezumab. První tři se podávají v subkutánních injekcích zpravidla jednou za měsíc, eptinezumab v i.v. infuzi. Erenumab byl již schválen k léčbě epizodické i chronické migrény i v ČR a je k dispozici od listopadu 2018 v dávce 70 mg. Plánuje se dodávání i v dávce 140 mg. Fremanezumab se podává v dávce 225 mg měsíčně nebo 675 mg kvartálně, galcanezumab v dávkách 120 nebo 240 mg (Brandes et al., 2017; Aycardi et al., 2017; Detke et al., 2017), eptinezumab 100 a 300 mg v i.v. infuzi (Goadsby et al., 2017). Přitom efekt po subkutánní aplikaci je patrný již v prvním týdnu po podání léku. Studie s erenumabem a fremanezumabem ukazují, že léky jsou účinné i u pacientů s chronickou migrénou a nadužíváním medikace (Tepper et al., 2017) a dále i u pacientů, u kterých byla dosud neúčinná jiná profylaktická léčba (Ashina et al., 2017).

Vedlejší účinky monoklonálních protilátek jsou mírné a zahrnují infekce horních cest dýchacích nebo močové infekce, komplikace v místě vpichu injekce jako je mírná bolest, pruritus a erytém v místě vpichu, dále únava, bolesti zad, artralgie, nauzea a zvracení. Nejsou dosud známa rizika dlouhodobé blokády CGRP. Jsou rovněž zapotřebí dlouhodobé studie, aby se zjistilo, zda se nevytvoří neutralizační protilátky proti léku (Deen et al., 2017).

V posledních letech se pozornost soustředila na tzv. pituitary adenylate cyclase-activating peptid (PACAP), který by mohl být další klíčovou molekulou u migrény.

PACAP je strukturálně podobný vazoaktivnímu intestinálnímu peptidu (VIP). Existují 2 biologicky aktivní formy – peptid tvořený 38 aminokyselinami (PACAP 38) a peptid tvořený 27 aminokyselinami (PACAP 27). PACAP 38 tvoří 90% veškerého PACAP v tkáních savců. V nervovém systému PACAP 38 působí jako hormon, neurotransmiter a neuromodulátor (Vollesen et al., 2018).

PACAP 38 se nachází v několika důležitých strukturách, které mají těsný vztah k patofyziologii migrény, zejména v senzitivních a parasympatických perivaskulárních nervových vláknech, v neuronech prvního řádu v trigeminovém gangliu, v neuronech druhého řádu v trigeminovém nucleus caudalis a v zadním rohu míšním u lidí. Kromě toho PACAP 38 byl také identifikován v thalamu, hypothalamu, mozkovém kmeni, mozkovém kortexu, v mozečku a v ganglion sphenopalatinum (Ashina et al., 2017).

Účinek PACAP 38 je zprostředkován třemi receptory spřaženými s G- proteinem – VPAC1, VPAC2 a PAC1. PACAP 38 má přibližně stejnou afinitu k VPAC1 a VPAC2 jako strukturálně podobná molekula VIP, k receptoru PAC1 má však 300 až 1000 krát vyšší afinitu než VIP (Vollesen et al., 2018).

Intravenózní infuze PACAP 38 vyvolává migrenózní ataky u větší části pacientů trpících migrénou bez aury (65-75%). Protože VIP takový účinek nemá, jsou migrenózní ataky zprostředkovány nejspíše aktivací PAC1 receptorů (Edvinsson et al., 2018). Hladina plasmatického PACAP 38 u pacientů s migrénou je vyšší v době záchvatu než interiktálně. PACAP 38 podle MR angiografie s vysokou rozlišovací schopností způsobuje dilataci a. meningea media. Injekce sumatriptanu 6mg ruší dilataci a. meningea media a potlačí bolest hlavy doprovázející dilataci (Vollesen et al, 2018).

Je několik možných mechanismů účinku PACAP 38 u migrény. PACAP 38 způsobuje degranulaci durálních mastocytů, jak bylo prokázáno na krysách. Tato degranulace vede k uvolnění zánětlivých mediátorů, zejména histaminu do cirkulace. Je známo, že histamin způsobuje migrenózní ataky u 70% pacientů s migrénou bez aury. Podle pokusů na krysách se soudí, že degranulace mastocytů a uvolnění histaminu způsobuje vazodilataci a. meningea media. (Ashina et al., 2017).

PACAP může působit prostřednictvím parasympatického systému, neboť je obsažen také v ganglion sphenopalatinum a v parasympatických perivaskulárních nervových vláknech. Při aktivaci trigeminovaskulárního systému cestou trigeminoautonomního reflexu parasympatická eferentní vlákna by mohla uvolňovat PACAP 38.(Ashina et al., 2017).

PACAP 38 může působit i jako neurotransmiter nebo modulátor v senzitivních C- a možná i A-vláknech. PACAP 38 je přítomen v neuronech prvního řádu v trigeminovém gangliu i v neuronech druhého řádu v trigeminovém nc. caudalis. Intrathékální podání PACAP vyvolalo u pokusných zvířat chování jako po bolestivých podnětech (kousání, škrábání). Naopak intrathékální podání antagonisty PAC1 receptoru snížilo mechanickou a termickou hyperalgezii. PAC1 knockoutové myši také vykazovaly snížené odpovědi na chemické, mechanické a termické podněty. To vše svědčí pro důležitou úlohu PACAP 38 a PAC1 receptoru při vnímání bolesti (Edvinsson et al., 2018). Soudí se též na úlohu PACAP při zpracování bolestivých podnětů na vyšší úrovni v mozku jako je thalamus a amygdala, které se uplatňují při centrální senzitizaci a emočním náboji u bolesti (Edvinsson et al., 2018).

Nově byly vytvořeny monoklonální protilátky proti PACAP a PAC1 receptoru. V současnosti je testován jejich profylaktický účinek ve druhé fázi klinického zkoušení Ashina et Martelletti, 2018).

 

 

Literatura:

  1. Kotas R. Bolest hlavy v klinické praxi. Praha: Maxdorf, 2015:312s.
  2. Pietrobon D, Striessnig J. Neurobiology of migraine. Nat. Rev.Neurosci 2003; 4(5):386-398.
  3. Kotas R. Současný pohled na patofyziologii migrény. Cesk Slov Neurol N 2011,74/107(6):654-661.
  4. Dussor G, Yan J, Xie JY, Ossipov MH, Dodick DW, Porreca F. Targeting TRP Channels For Novel Migraine Therapeutics. Chem.Neurosci. 2014; 5(11):1085-1096.
  5. Benemei S, Fusi C, Trevisan G, Geppeti P. The TRPA1 channel in migraine mechanism and treatment. British Journal of Pharmacology 2014; 171(10):2552-2567.
  6. Benemei S, De Cesaris F, Fusi C, Rossi E, Lupi Ch, Geppeti P. TRPA1 and other TRP channels in migraine. The Journal of Headache and Pain 2013; 14(1):71,p.1-8.
  7. Meents JE, Neeb L, Reuter U. TRPV1 in migraine pathophysiology. Trends Mol Med. 2010; 16(4):153-159.
  8. Yhang XCh, Strassman AM, Novack V, Brin MF and Burstein R. Extracranial injections of botulinum neurotoxin type A inhibit intracranial meningeal nociceptors’ responses to stimulation of TRPV1 and TRPA1 channels. Are we getting closer to solving this puzzle? Cephalalgia 2016; 36(9):875-886.
  9. Diener HCh, Charles A, Goadsby PJ, Holle D. New therapeutic approaches for the prevention and treatment of migraine. Lancet Neurol 2015; 14(10):1010-1022.

10.  Dodick DW, Turkel CC, De Gryse RE, Aurora SK, Silberstein SD, Lipton RB, et al; PREEMT Chronic Migraine Study Group. Onabotulinumtoxin A for Treatment of Chronic Migraine: Pooled Results From the Double-Blind, Randomized, Placebo-controlled Phases of the PREEMT Clinical Program. Headache, 2010; 50(6)921-936.

11.  Lipton RB, Varon SF, Grosberg B, Mc Allister, Freitag F, Aurora SK. Onabotulinumtoxin A improves quality of life and reduces impact of chronic migraine. Neurology 2011; 77(15):1465-1472.

12.  Brandes J, Diener H/Ch, Dolezil D, Freeman MC, Mcallister J, Winner P, Cheng S, Leonardi D, Lenz RA, Nikol DD. Chronic Migraine Treatment with Erenumab: Responder Rates. Cephalalgia 2017; 37(Suppl 1):36.

13.  Aycardi E, Bigal M, Yeung P, Blankenbiller T, Grozinski-Wolff M, Yang R, Ma Y, Silberstein S, Goadsby PJ and Dodick D. Efficacy and Safety of 2 dose Regimens of Subcutaneous Administration of Fremanezumab (TEV-48125) Versus Placebo for the Preventive Treatment of Episodic Migraine. Cephalalgia 2017; 37(Suppl 1):343.

14.  Detke HC, Wang Sh, Skljarevski V, Ahl J, Millen BA, Aurora SK, Yang DY. A Phase 3 Placebo – Controlled Study of Galcanezumab in Patients with Chronic Migraine. Results from the 3-month Double-Blind Treatment Phase of the REGAIN Study. Cephalalgia 2017; 37(Suppl 1):338.

15.  Goadsby PJ, Smith J, Dodick D, Lipton R, Silberstein S, Cady R and Hirman J. Migraine Prevention Benefits of ALD 403 (eptinezumab) begin in the first 24 Hours Following Intravenous Administration. Cephalalgia 2017; 37(Suppl1):38-39.

16.  Tepper SJ, Diener H-Ch, Ashina M, Brandes JL, Friedman D, Reuter U, Cheng S, Leonardi D, Lenz RA, Mikol DD. Efficacy of erenumab for the treatment of patients with chronic migraine in presence of medication overuse. Cephalalgia 2017; 37(Suppl 1):33-34.

17.  Ashina M, Tepper S, Brandes JL, Reuter U, Boudreau G, Dolezil D, Cheng S, Leonardi D, Lenz R, Klatt J, Mikol D. Efficacy of Erenumab (a fully human Mab targeting the CGRP receptor) in Chronic Migraine Patients with Prior Treatment Failure: a Subgroup Analysis of the Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo- Controlled Study. Cephalalgia 2017; 37(Suppl 1):326-327.

18.   Deen M, Correnti E, Kamm K, Keldermam T, Papetti L, Rubio-Beltran E, Vigneri S, Edvinsson L, Maassen Van Den Brink A and On behalf of the European Headache Federation School of Advanced Studies. Blocking CGRP in migraine patients - a review of pros and cons. The Journal of Headache and Pain 2017; 18(1)96, p.1-9.

19.  Vollesen ALH, Amin FM, Ashina M. Targeted Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Peptide Therapies for Migraine. Neurotherapeutics 2018; 15:371-376.

20.  Ashina H, Guo S, Vollesen ALH and Ashina M. PACAP 38 in human models of primary headaches. The Journal of Headache and Pain 2017; 18:110.      .

21.  Edvinsson L, Tajti J, Szalárdy L, Vécsei L. PACAP and its role in primary headaches. The Journal of Headache and Pain 2018; 19;21.    .

Ashina M, Martelletti P. Pituitary adenylate-cyclase-activating polypeptide (PACAP): another novel target for treatment of primary headaches? The Journal of Headache and Pain 2018

 

 

 

 

 


Czech–hs.cz