Czech Headache Society
Czech Headache SocietyNapište nám

Patofyziologie

2.1.2 Patofyziologie migrény
Intenzivní výzkumy migrény zvláště v posledním desetiletí přinesly velmi cenné dílčí poznatky, tvořící stavební kameny ve složité mozaice patogeneze migrény. Za mnoho let byla vytvořena řada hypotéz a teorií:

  • teorie vaskulární
  • teorie otevřených arteriovenózních anastomóz
  • teorie neurogenní
  • teorie destičková
  • teorie molekulární
  • teorie hypoxická
  • teorie neurovaskulární

Žádná teorie nevysvětluje všechna jednotlivá stadia migrény beze zbytku.
Je jisté, že migréna je multifaktoriální chronické onemocnění, vyvolané působením vnitřních i zevních faktorů.
Z vnitřních příčin hrají důležitou úlohu genetické faktory. Pro tuto skutečnost svědčí např. výskyt migrény u mladé populace, větší až pravidelný výskyt migrény v některých rodinách a nedávný nález genetického defektu na chromozomu 19p13 u familiární hemiplegické migrény (FHM)28.
Migréna se vyskytuje v rámci některých jednoznačně geneticky podmíněných chorob postihujících chromozom 19 (např. MELAS = Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis and Strokes, CADASIL = Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy, HPCA = hereditární paroxysmální epizodická cerebelární ataxie (s atrofií vermisu aj.). Jako společný základ se předpokládá channelopatie podjednotky specifického P/Q kalciového kanálku. Migrény a zvláště FHM mohou tedy být jednou z tzv. "channalopatií" jako např. hyperkaliemická periodická paralýza, paramyotonie congenita, epizodická cerebelární ataxie s myokymií apod. (cit.). Je však málo pravděpodobné, že nejčastější formy migrény (migréna bez aury) jsou způsobeny jednoduchým či jediným genetickým defektem.
Nevíme nic určitého o neurogenních spouštěcích faktorech a není dosud přesně známo, proč migréna postihuje jen určitý okruh osob.
K patofyziologii migrenózní aury a migrenózní ataky existuje řada hypotéz:
U migrény s aurou poklesne regionální prokrvení mozku, ale hodnoty nedosahují ischemických hodnot.
Olesen a spol. (1990) publikovali hypotézu "spreading depression" na základě vyšetření SPECT, kde pozorovali v záchvatu migrény s aurou šířící se vlnu oligemií s následnou hyperemií. Bylo však namítnuto, že jde o artefakt při analýze nálezů SPECT a že v některých místech změny dosahují až ischemických hodnot.
V dalších pracích bylo vyšetřením SPECT zjištěno, že u migrény bez aury dochází k intenzivní fokální oligemii a byla vyslovena hypotéza fokální ischemie.
Schoenen (1992, 1997) zjistil topografickým mapováním EEG jednostrannou depresi alfa spektra a vyslovil hypotézu, že migréna s aurou i migréna bez aury jsou podmíněny cerebrální dysfunkcí.
Je zatím sporné, zda vznik migrény s aurou podléhá jiným zákonitostem než vznik migrény bez aury. Je však pravděpodobné, že jde o různé manifestace stejného základního procesu. Rozdíl je jednoduše v tom, že u migrény bez aury není iniciální pokles prokrvení tak významný, že vyvolává klinické příznaky.
Ve všech bodech etiopatogenetických úvah narážíme na kontroverzní názory k podílu vaskulárních a neurogenních faktorů.
Čelním představitelem neurogenní teorie je v současné době Michael Moskowitz, který tvrdí, že vazodilatace je pouhým sekundárním fenoménem v patogenezi migrény. Vychází ze skutečnosti, že Goadsby a spol. (1991)a Goadsby a Edvinsson (1994) zjistili vyšetřením krve z v. jugularis externa během migrenózního záchvatu vyšší hladiny calcitonin gene-related peptid (CGRP) jako výraz uvolnění neuropeptidů při aktivaci trigeminovaskulárního systému. CGRP je v současně významným  terapeutickým cílem profylaxe migrény. Slibně vypadají výsledky klinických studií, v nichž jsou testovány monoklonální protilátky proti CGRP receptorům.

Trigeminovaskulární systém a neuropeptidy
Příčin aktivace trigeminovaskulárního systému a kmenových struktur obecně je několik:

  • z mozkové kůry (emoce, stres)
  • z talamu (excesivní aferentní stimulace - světlo, hluk, zápachy)
  • z hypotalamu (poruchy vnitřního prostředí, "vnitřní hodiny")


Schönen (1992) a jiní autoři uvádějí některé aktivační mechanismy trigeminovaskulárního systému:

  • sekundární aktivace při cortical spreading depression
  • sekundární aktivace biochemickými přesuny na úrovni kortexu
  • reflexní aktivace kmenových jader (např. nc. rhaphe dorsalis) impulzy z kortexu
  • primární aktivace hyperexcitabilních jader mozkového kmene (rhaphe jádra a locus coeruleus) vlivem spouštěcích faktorů migrény
  • přímá aktivace trigeminovaskulárního systému vazo- a neuroaktivními substancemi (alkohol, NTG, aminy, léky)

Aktivací trigeminovaskulárního systému jsou uvolňovány z perivaskulárních terminálních nervových zakončení kromě calcitonin gene-related peptid (CGRP) i jiné neuropeptidy jako substance P, neurokinin A, vazoaktivní intestinální peptid (VIP) aj. Uvolnění neuropeptidů bylo např. experimentálně prokázáno drážděním Gasserského ganglia. Tato nervová zakončení 1. větve trigeminu obsahují rovněž receptory 5-HT, které inhibují uvolnění peptidů. Pokles 5-HT ve fázi migrenózního záchvatu pak znamená, že tato inhibice je při migréně nedostatečná. Za spoluúčasti oxidu dusnatého (NO) je akcentováno uvolňování CGRP, který je účinným vazodilatátorem.
Důkazem podílu 5-HT (serotoninu) je skutečnost, že aplikace serotoninu účinně potlačuje migrenózní projevy. Léčebně nelze tento postup využít pro velký počet vedlejších účinků. Proto se hledaly možnosti selektivního ovlivňování serotoninového systému, což vedlo nakonec k objevu několika tříd receptorů 5-HT a specifických agonistů těchto receptorů, které představují dnes skupinu jediných specifických antimigrenik (tzv. triptany).
Při těchto výzkumech bylo zjištěno, jaké jsou následky trigeminovaskulární hyperaktivity s antidromním podrážděním vláken trigeminu:

  • vazodilatace cerebrálních cév
  • extravazace plazmy
  • aktivace tromobocytů a adheze trombocytů k cévní stěně
  • degranulace žírných buněk
  • neurogenní sterilní zánět cévní stěny
  • mohutná iritace nociceptivních elementů v cévních stěnách

Bolesti hlavy jsou podle představy Moskowitze generovány zpětnými nociceptivními impulzy z aferentních perivaskulárních vláken n. trigeminu, které jsou vedeny do nc. caudalis (spinalis) trigemini, odkud se tyto impulzy dostanou do autonomních kmenových jader a do vyšších subkortikálních a kortikálních center modulujících bolest.
Současně se předpokládá i defekt endogenních kontrolních mechanismů bolestí s nedostatečnou inhibicí bolestivých vjemů v nc. spinalis trigemini.
Známe několik systémů modulujících bolestivé vjemy.
V mozkovém kmeni je to ascendentní serotoninergní systém nc. rhaphe dorsalis, který inervuje cévy kortexu, talamu a hypotalamu.
Descendentní serotoninergní systém začíná v oblasti periakveduktální šedi středního mozku a prostřednictvím nc. rhaphe magnus a laterálních jader prodloužené míchy reguluje trigeminální a spinální dráhy bolestí.
Další systém regulující bolest vychází z nc. coeruleus pontu a sestupuje k míše. Neurotransmiterem je noradrenalin. Impulzy z periferních receptorů jsou modulovány descendentním systémem. Serotoninergní systémy spolupracují s enkefalinovými interneurony a noradrenalinové systémy spolupracují s interneurony obsahujícími tlumící kyselinu gama-amino-máselnou (GABA). Akcentací GABA-ergních systémů lze vysvětlit vynikající účinek kyseliny valproové jak v profylaxi, tak v akutní léčbě migrenózního záchvatu.
Hyperaktivitou nc. caudalis (spinalis) trigemini a popsanou nedostatečnou inhibicí modulačními systémy dochází navíc k aktivaci nc. salivatorius pontis a přes parasympatická vlákna k vazodilatační inervaci a. carotis interna a externa (synapse v ggl. sphenopalatinum, ggl. opticum a v mikrogangliích a. carotis interna) a tato vazodilatace je příčinou další stimulace center bolestí přes aferentní vlákna trigeminu.
Jako neurotransmitery fungují v tomto systému acetylcholin, vazoaktivní intestinální peptid (VIP), peptid histidin isoleucin methionin (PHIM), pituitary adenylate cyklase activating peptide (PACAP), helodermin, helospectin a oxid dusnatý (NO). Tento systém je úzce spojen s calcitonin gene-related peptide (CGRP), se substancí P (SP) a neurokininem A (NKA).
Významné jsou rovněž nálezy u migreniků v interiktálním období. Nalezáme zde stálou hyperaktivitu tzv. generátoru migrény (oblast nc. coereleus, rhaphe jádra), která zcela nevymizí po aplikaci triptanů, i když bolesti hlavy vymizí. Dále je zajímavá nízká hladina magnézia v mozku během záchvatu migrény. Tato skutečnost svědčí pro hypersenzitivituN-methyl-D-aspartatového receptoru (NMDA), což podporuje vznik šířící se deprese mozkové aktivity.
Dále byly nalezeny mitochondriální anomálie, redukující energetické rezervy, supersenzitivita k oxidu dusnatému aj.
V novějších klasifikacích cévních mozkových příhod je migréna dokonce uváděna jako jeden z hlavních rizikových faktorů rozvoje infarktu mozku! Není opět známo, proč u některých pacientů vznikne infarkt mozku, u jiných nikoliv.
Pro primárně neurogenní původ aury svědčí pozorování, že stimulace některých jader mozkového kmene anebo periakveduktální šedi u zvířat a u člověka vyvolává změny cerebrálního regionálního prokrvení a bolesti hlavy identické se změnami u migreniků.
Je známo, že působení serotoninu je závislé na přítomnosti NO a lze teoreticky předpokládat jejich regulující vliv na účinkování serotoninu.
Podobně musíme předpokládat důležitou úlohu těchto substancí a jejich souhru se serotoninem při vzniku gastrointestinálních potíží (nauzea, zvracení) a hematologických změn (hyperagregabilita krevních destiček) během migrenózního záchvatu.
Současné představy o patofyziologii migrény můžeme zjednodušeně shrnout takto:
U pacienta s nízkým migrenózním prahem (daným např. genetickou dispozicí) vznikne při souběhu některých nepřiznivých zevních faktorů (stres, meteorologické faktory, nedostatek či nadbytek spánku, různé excesy atd.) nebo periodických vnitřních faktorů (kolísání hladin hormonů během menstruace apod.) situace, kdy je "zapnut" generátor migrény v mozkovém kmeni.
Prvním následkem je pokles regionálního mozkového prokrvení. Pokles na kritické hodnoty způsobuje vznik symptomů aury. U méně výrazných poklesů aura nevznikne.
Redukované regionální prokrvení vyvolává vazodilataci převážně extracerebrálních tepen a anastomóz. Současně se aktivuje trigeminovaskulární systém, který antidromním podrážděním vede k uvolňování neuropeptidů (neurokinin A, substance P, vazoaktivní intestinální peptid, CGRP) a aktivizuje se oxid dusnatý (NO). Poklesne množství perivaskulárního 5-HT.
Výsledkem je akcentace vazodilatace, vznik neurogenního sterilního zánětu se všemi následky a zpětná nociceptivní signalizace do nc. caudalis (spinalis) n. trigemini. Aktivace těchto struktur mozkového kmene není dostatečně utlumena systémem regulujícím bolest a bolesti se projekují do oblasti 1. větve trigeminu a do oblasti dermatomu C2. Každý další iritační vstup do tohoto systému (z oblasti krční páteře, obličeje, z kortexu - stres, meteorologické vlivy, potraviny, změny rytmu spánku a bdění atd.) může akcentovat či udržovat bolesti hlavy.


Czech–hs.cz