|
|
|
|
xx beze změny plazmatických koncentrací (změny do 15%)
Další interakce Digoxin: ve studii s jednorázovým podáním bylo zjištěno snížení plochy pod křivkou (AUC) sérové koncentrace digoxinu při současném podání přípravku Topamax o 12%. Klinický význam tohoto pozorování není prozatím zřejmý. Je-li Topamax nasazován nebo vysazován u pacientů léčených digoxinem, je nutné věnovat náležitou pozornost rutinnímu monitorování sérových hladin digoxinu. Centrálně tlumivé látky: současné užívání přípravku Topamax, požívání alkoholu a užívání jiných centrálně tlumivých léků nebylo klinicky prověřeno a nedoporučuje se. Perorální antikoncepce: ve farmakokinetických studiích interakcí s perorálními antikoncepčními přípravky obsahujícími norethisteron a ethinylestradiol neovlivnil Topamax významně clearance norethisteronu, avšak plazmatická clearance estrogenní komponenty se významně zvýšila. U perorálních antikoncepčních přípravků s nízkým dávkováním (např. 20 mikrogramů) může tedy dojít ke snížení účinnosti. Pacientky užívající perorální antikoncepční přípravky by proto měly informovat lékaře o jakýchkoli změnách menstruačního cyklu. Metformin: ve studii zaměřené na interakce těchto léčiv u dospělých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika metforminu a topiramátu za ustáleného stavu po podání metforminu samostatně i v kombinaci s topiramátem. Z výsledků této studie vyplývá, že střední Cmax metforminu je zvýšena o 18% a střední AUC0-12 hod. o 25%, zatímco střední CL/F je snížena o 20% při podání metforminu a topiramátu současně. Topiramát neovlivňuje tmax metforminu. Klinický význam účinku topiramátu na farmakokinetiku metforminu není zřejmý. Perorální plazmatická clearance topiramátu se jeví být snížena při současném podání metforminu. Rozsah změny clearance není znám. Klinický význam účinku metforminu na farmakokinetiku topiramátu není zřejmý. Pokud je v průběhu léčby metforminem zahájena nebo ukončena léčba přípravkem Topamax, je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutnním kontrolám kompenzace diabetu. Další: Topamax může v kombinaci s jinými léky s predispozicí nefrolitiázy toto riziko dále zvýšit. Při užívání přípravku Topamax by proto uvedené přípravky měly být vysazeny, neboť mohou navodit příhodné prostředí pro zvýšenou tvorbu ledvinových kamenů.
4.6. Těhotenství a kojení Těhotenství Podobně jako u ostatních antiepileptik, byla u myší, laboratorních potkanů a králíků po podání topiramátu prokázána teratogenita. U laboratorních potkanů prochází topiramát placentární bariérou. Studie o užívání přípravku Topamax gravidními ženami nejsou k dispozici. Topamax by měl být proto užíván v těhotenství pouze pokud potenciální přínos léčby převýší možné riziko. Kojení U samic laboratorních potkanů v laktaci bylo prokázáno vylučování topiramátu do mléka. Vylučování topiramátu do lidského mléka nebylo sledováno v kontrolovaných studiiích. Z omezeného počtu pozorování u pacientů lze usuzovat o značném vylučování topiramátu do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že mnoho léčiv je do mateřského mléka vylučováno, je vždy nutné rozhodnout s ohledem na důležitost léku pro matku, zda přerušit kojení nebo naopak vysadit medikaci. Po uvedení topiramátu do léčebného použití byly u kojenců mužského pohlaví, kteří byli intrauterinně vystaveni topiramátu nebo jeho kombinaci s dalšími antikonvulzivy, popsány případy hypospadie. Kauzální vztah k topiramátu však nebyl prokázán.
4.7. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů Jako všechna ostatní antiepileptika, Topamax ovlivňuje centrální nervový systém a může způsobit ospalost, závratě a další podobné symptomy. Tyto jinak mírné nebo středně závažné nežádoucí účinky mohou být potenciálně nebezpečné u řidičů nebo osob obsluhujících strojní zařízení, zejména do doby, než bude zjištěna pacientova individuální vnímavost k léčivu. O vykonávání těchto činností rozhodne individuálně lékař.
4.8. Nežádoucí účinky Vzhledem k tomu, že Topamax byl nejčastěji užíván v kombinaci s jinými antiepileptiky, nelze přesně určit původce možného nežádoucího účinku.
4.8.1. Doplňková léčba v klinických studiích 4.8.1.1. Dospělí Ve dvojitě slepých klinických studiích, z nichž některé využívaly rychlé titrace, se u pacientů léčených topiramátem vyskytovaly s frekvencí 5% a vyšší než ve skupině s placebem tyto nežádoucí účinky: somnolence, závratě, nervozita, ataxie, únava, poruchy řeči a obtíže s řečí související, psychomotorické zpomalení, abnormální vidění, blíže nespecifikované obtíže s pamětí, zmatenost, parestézie, diplopie, anorexie, nystagmus, nauzea, pokles hmotnosti, obtíže při vyjadřování, obtížné soustředění nebo udržení pozornosti, deprese, bolest břicha, astenie a poruchy nálady. K méně častým, avšak potenciálně klinicky významným nežádoucím účinkům patří poruchy vnímání chuti, agitovanost, blíže nespecifikované kognitivní problémy, emoční labilita, problémy s koordinací, abnormální chůze, apatie, psychóza nebo psychotické symptomy, agresivní reakce nebo chování, leukopenie a nefrolitiáza. Byly zaznamenány rovněž izolované případy tromboembolických příhod, jejichž příčinná souvislost s přípravkem Topamax však nebyla prokázána.
4.8.1.2. Děti Ve dvojitě slepých klinických studiích se s frekvencí 5% a více a s vyšší incidencí u dětí léčených topiramátem než ve skupině s placebem vyskytovaly tyto nežádoucí účinky: somnolence, anorexie, únava, nervozita, poruchy osobnosti, poruchy soustředění nebo udržení pozornosti, agresivní reakce, pokles hmotnosti, abnormální chůze, poruchy nálady, ataxie, zvýšené slinění, nauzea, blíže nespecifikované obtíže s pamětí, hyperkineze, závratě, poruchy řeči a příbuzné obtíže a parestézie. K méně častým, ale potenciálně klinicky významným nežádoucím účinkům patří: emoční labilita, agitovanost, apatie, blíže nespecifikované kognitivní problémy, psychomotorické zpomalení, zmatenost, halucinace, deprese a leukopenie.
4.8.2. Monoterapie v klinických studiích Nežádoucí účinky, které byly pozorovány v klinických studiích zabývajících se monoterapií, byly kvalitativně shodné s nežádoucími účinky, které byly pozorovány v průběhu studií u doplňkové léčby. S výjimkou parestézie a únavy vykazovaly tyto nežádoucí účinky stejnou nebo nižší incidenci ve studiích s monoterapií.
4.8.2.1. Dospělí Ve dvojitě slepých klinických studiích se vyskytovaly tyto klinicky relevantní nežádoucí účinky s incidencí vyšší nebo rovné 10% u dospělých pacientů léčených topiramátem: parestézie, boleti hlavy, závratě, únava, somnolence, pokles tělesné hmotnosti, nauzea a anorexie.
4.8.2.2. Děti Ve dvojitě slepých klinických studiích se vyskytovaly tyto klinicky relevantní nežádoucí účinky s incidencí vyšší nebo rovné 10% u pediatrických pacientů léčených topiramátem: boleti hlavy, únava, anorexie a somnolence.
4.8.3. Postmarketingové a další sledování U pacientů užívajících Topamax v kombinaci s další medikací i samostatně bylo hlášeno zvýšení hodnot jaterních testů. U pacientů léčených pomocí kombinovabé medikace včetně příparvku Topamax byly hlášeny jednotlivé případy hepatitidy a jaterního selhání.
4.9. Předávkování Příznaky U několika pacientů byly hlášeny případy požití 6-40 g topiramátu. Příznaky předávkování zahrnovaly: bolesti hlavy, agitovanost, ospalost, letargii, metabolickou acidózu a hypokalémii. Klinické následky nebyly závažné, všichni pacienti se uzdravili. Pacient, který požil odhadovanou dávku 96-110 g topiramátu byl přijat k hospitalizaci v komatu. Koma přetrvávalo 20-24 hod. a k plnému uzdravení došlo po 3-4 dnech. Léčba Indikována jsou obecná podpůrná opatření včetně pokusu o odstranění nevstřebaného léčiva z gastro-intestinálního traktu pomocí laváže žaludku nebo aktivního uhlí.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: N03AX11, Antiepileptika, antikonvulziva, jiná antiepileptika, topiramát. Chemická struktura Topiramát je moderní antiepileptikum klasifikované chemicky jako 2,3:4,5-bis-O-(1-methylethyliden)-beta-D-fruktopyranózosulfamát. Empirický vzorec je C12H21NO8S. Molekulární hmotnost činí 339,36. Strukturní vzorec
5.1. Farmakodynamické vlastnosti Topiramát je moderní antiepileptikum klasifikované jako monosacharid substituovaný sulfamátem (přesný mechanizmus antikonvulzivního účinku topiramátu není znám). V elektrofyziologických a biochemických studiích na tkáňových kulturách neuronů byly identifikovány tři vlastnosti, které mohou přispívat k antiepileptickému účinku topiramátu. Akční potenciály opakovaně získané dlouhodobou depolarizací neuronů byly topiramátem blokovány v závislosti na čase, což by mohlo svědčit o blokádě natriového kanálu v závislosti na jeho stavu. Topiramát dále zvyšuje frekvenci, ve které gama-aminobutyrát (GABA) aktivuje GABAA receptory a zvyšuje tak schopnost GABA indukovat vstup chloridových iontů do neuronů. Toto zjištění ukazuje na potenciaci aktivity tohoto inhibičního neurotransmiteru topiramátem. Tento účinek nebyl blokován flumazenilem, antagonistou benzodiazepinu, po podání topiramátu nedocházelo k prodloužení doby otevření kanálu, odlišující topiramát od barbiturátů, které modulují GABAA receptory. Vzhledem k výrazné odlišnosti antiepileptického profilu topiramátu a benzodiazepinů je topiramát schopen modulovat subtyp GABAA receptoru necitlivého k benzodiazepinům. Topiramát antagonizuje schopnost kainátu aktivovat subtyp kainát/AMPA (kyselina alfa-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionová) excitačního glutamátového receptoru, nemá však žádný zjevný účinek na aktivitu N-methyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA receptorovém subtypu. Tyto účinky topiramátu jsou závislé na koncentraci v rozmezí 1-200 mikromol, s minimální účinností pozorovanou v koncentracích 1-10 mikromol. Topiramát inhibuje kromě toho i některé izoenzymy karboanhydrázy. Tento farmakologický účinek je mnohem slabší než analogický účinek acetazolamidu, známého inhibitoru karboanhydrázy, a není považován za zásadní složku antiepileptického účinku topiramátu. V preklinických studiích byl antikonvulzivní účinek topiramátu prokázán při velkých záchvatech vyvolaných elektrošokem u myší a laboratorních potkanů, a topiramát byl účinný při epileptických modelech na hlodavcích včetně tonických a pseudoabstinenčních záchvatů u spontánně epileptických laboratorních potkanů a tonických a klonických záchvatů indukovaných u laboratorních potkanů drážděním amygdaly nebo globální ischémií. Topiramát vykazuje pouze slabší účinek při blokádě klonických záchvatů indukovaných GABAA receptorovým antagonistou, pentetrazolem. Zatímco po současném podávání topiramátu a karbamazepinu nebo fenobarbitalu byl u myší zaznamenán synergický antikonvulzivní účinek, po kombinaci s fenytoinem byl zaznamenán antikonvulzivní účinek aditivní. V přísně kontrolovaných doplňujících (add-on) studiíh nebyla prokázána spojitost mezi plazmatickými koncentracemi topiramátu a jeho klinickou účinností. U lidí nebyl prokázán rozvoj tolerance.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti Tablety i tobolky jsou bioekvivalentní. V porovnání s jinými antiepileptiky vykazuje topiramát dlouhý plazmatický poločas, lineární farmakokinetiku, převážně renální clearance, absenci signifikantních proteinových vazeb a nedostatek klinicky relevantních aktivních metabolitů. Topiramát není silným enzymovým induktorem, může být užíván bez ohledu na jídelní režim, a jeho plazmatické hladiny nemusí být rutinně monitorovány. V klinických studiích nebyl prokázán žádný konzistentní vztah mezi plazmatickými hladinami a účinností nebo nežádoucími účinky. Topiramát je rychle a dobře vstřebáván. Po perorálním podání dávky 100 mg dosáhne u zdravých subjektů střední plazmatická koncentrace vrcholu (Cmax) 1,5 mikrogramů/ml během 2 až 3 hodin (Tmax). Studium zbytkové radioaktivity v moči prokázalo, že průměrný rozsah absorpce 100 mg dávky 14C topiramátu představoval nejméně 81%. Dietní režim nemá na biologickou dostupnost topiramátu žádný klinicky významný účinek. Vazba na plazmatické proteiny představuje zpravidla 13-17%. Bylo sledováno vazebné místo s nízkou kapacitou pro topiramát na povrchu erytrocytů nebo v erytrocytech, saturovatelné při vyšších plazmatických koncentracích než 4 mikrogramy/ml. Distribuční objem se měnil v opačném poměru k dávce. Průměrný zdánlivý distribuční objem se podařilo stanovit na 0,55-0,8 l/kg hmotnosti po jednotlivé dávce v rozpětí 100-1200 mg. Byl zaznamenán vliv pohlaví na distribuční objem. Hodnoty získané u žen představují přibližně 50% hodnot mužů, což pravděpodobně souvisí s rozdílným podílem tělesného tuku u obou pohlaví a nemá klinický význam. Topiramát není extenzivně metabolizován (přibližně z 20%) u zdravých dobrovolníků, avšak u pacientů léčených současně dalšími antiepileptiky patřícími ke známým enzymovým induktorům se může metabolizmus zvýšit až o 50%. Celkem se podařilo izolovat 6 metabolitů vzniklých hydroxylací, hydrolýzou a glukuronidací, které byly izolovány, charakterizovány a identifikovány v lidské plazmě, moči a stolici. Každý z nich představuje méně než 3% celkové radioaktivity po podání 14C topiramátu. Dva metabolity měly zachovalou podstatnou část struktury topiramátu, avšak s mizivou nebo nulovou antiepileptickou účinností. U lidí představují hlavní eliminační cestu nezměněného topiramátu a jeho metabolitů ledviny (nejméně 81% dávky). Během čtyř dnů bylo do moči vyloučeno přibližně 66% nezměněného 14C topiramátu. Při užívání 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denně byla průměrná renální clearance 18 ml/min u dávky 50 mg a 17 ml/min u dávky 100 mg. Byla zjištěna renální tubulární reabsorpce topiramátu. Toto zjištění se opírá o výsledky preklinických studií s laboratorními potkany, kterým byl zároveň s topiramátem podáván probenecid, což signifikantně zvýšilo renální clearance topiramátu. Všeobecně se po perorálním užití pohybovala plazmatická clearance u lidí mezi 20-30 ml/min. Topiramát vykazuje u různých osob malé rozdíly v plazmatických koncentracích, jeho farmakokinetika je proto snadno předvídatelná. Farmakokinetika topiramátu je lineární s plazmatickou clearance, která zůstává konstantní. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace se u zdravých osob po jednorázovém podání 100-400 mg topiramátu p.os. zvyšuje proporcionálně s dávkou. Pacienti s normálními ledvinnými funkcemi potřebují k navození rovnovážného stavu plazmatických koncentrací 4-8 dní. Průměrná Cmax po opakovaném podání dvakrát denně p.os. v dávce 100 mg zdravým subjektům činí 6,76 mikrogramů/ml. Po opakovaném podání 50 a 100 mg topiramátu dvakrát denně činí průměrný eliminační poločas přibližně 21 hodin. Opakované podávání 100-400 mg topiramátu 2x denně současně s fenytoinem nebo karbamazepinem zvyšuje plazmatické koncentrace topiramátu v závislosti na dávce. Plazmatická a renální clearance topiramátu se snižuje u pacientů se zhoršenými renálními funkcemi (Clkret <= 60 ml/min). U pacientů v terminálním stadiu renálního onemocnění se snižuje clearance plazmatická. U pacientů s poruchami renálních funkcí se proto předpokládá vyšší rovnovážná plazmatická koncentrace než u jedinců s fyziologickými renálními funkcemi. Topiramát se z plazmy efektivně odstraňuje hemodialýzou. Plazmatická clearance topiramátu se snižuje u pacientů s mírným až závažným narušením jaterních funkcí. U starších osob se plazmatická clearance topiramátu nemění, pokud však pacienti současně netrpí renálním onemocněním. Farmakokinetika u dětí do 12 let Farmakokinetika topiramátu je u dětí, podobně jako u doplňkové léčby dospělých, lineární, clearance nezávislá na dávce, a rovnovážný stav plazmatických koncentrací roste proporcionálně s dávkou. Vzhledem k tomu, že děti vykazují vyšší clearance a kratší eliminační poločas, může být plazmatická koncentrace topiramátu téže dávky v mg/kg u dětí nižší než u dospělých. Stejně jako u dospělých, antiepileptika působící jako induktory jaterních enzymů snižují plazmatickou koncentraci topiramátu za rovnovážného stavu.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Topiramát byl při akutní a dlouhodobé expozici u myší, laboratorních potkanů, psů a králíků dobře tolerován. Pouze u hlodavců byla pozorována hyperplazie gastrických epiteliálních buněk, u laboratorních potkanů reverzibilní do 9 týdnů bez terapeutického zásahu. Pouze u myší byly zjištěny tumory hladké svaloviny močového měchýře (při perorálních dávkách až 300 mg/kg po dobu 21 měsíců), které jsou pravděpodobně unikátní pro tento zvířecí druh, a vzhledem k jejich absenci u lidí nelze tyto nálezy považovat za klinicky relevantní. Ve studiích kancerogenity u laboratorních potkanů (při perorálních dávkách až 120 mg/kg/den po dobu 24 měsíců) nebyly podobné nálezy potvrzeny. Další účinky topiramátu, zjištěné v rámci toxikologických a patologických vyšetření, které byly v těchto studiích zaznamenány, mohou souviset se slabou enzymovou indukcí nebo nízkou inhibicí karboanhydrázy. Přes stanovenou maternální i paternální toxicitu 8 mg/kg/den se u laboratorních potkanů obou pohlaví neprojevily účinky na fertilitu do dávek 100 mg/kg/den. V souladu s ostatními antiepileptiky vykazuje i topiramát teratogenní účinek u myší, laboratorních potkanů a králíků. U myší se vzhledem k maternální toxicitě dostavil pokles hmotnosti a redukce osifikace skeletu plodu (při dávce 500 mg/kg/den). Celkový počet malformací plodu u myší byl zvýšen ve všech testovaných skupinách (v dávkách 20, 100 a 500 mg/kg/den), avšak nebyly prokázány žádné významné rozdíly nebo závislost na dávkování u obecných nebo specifických malformací, což předpokládá spoluúčast jiných faktorů než maternální toxicity. U laboratorních potkanů se při dávce 20 mg/kg/den objevila maternální toxicita, embryotoxicita a fetotoxicita závislá na dávce (pokles hmotnosti plodu a nebo snížení osifikace skeletu) s teratogenními účinky (defekty končetin a článků prstů) při dávce 400 mg/kg/den a vyšších. U králíků se maternální toxicita závislá na dávce objevila při 10 mg/kg/den včetně embryo- a fetotoxicity (zvýšená letalita) při 35 mg/kg/den s teratogenním účinkem (malformace žeber a obratlů) při 120 mg/kg/den. Teratogenní účinky pozorované u laboratorních potkanů a králíků se podobaly výsledkům studií s inhibitory karboanhydrázy, které však s malformacemi u lidí nesouvisejí. U mláďat laboratorních potkanů, kterým bylo během gestace a laktace podáváno 20 nebo 100 mg/kg/den, se projevil vliv na růst v podobě nižší hmotnosti během gestace a laktace. U laboratorních potkanů prochází topiramát placentární bariérou. Testy mutagenity in vitro a in vivo neprokázaly genotoxicitu topiramátu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam všech pomocných látek Potahované tablety: lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum, carboxymethylamylum natricum, amylum praegelificatum, magnesii stearas, cera carnauba barvivo pro tablety 25 mg: album opadry YS-1-7706 G 50 mg: flavum opadry YS-1-6382 G 100 mg: flavum opadry YS-1-6370 G 200 mg: roseum opadry YS-1-1456 G Tvrdé tobolky: saccharosum microgranulatum, povidonum, cellulosi acetas, silica praeparata, natrii laurilsulfas, gelatina, titanii dioxidum, ferri oxidum nigrum
6.2. Inkompatibility Inkompatibility nejsou známy.
6.3. Doba použitelnosti Potahované tablety: 3 roky. Tablety v blistrech s ochrannou aluminiovou fólií jsou po prvním otevření stabilní 3 měsíce při teplotě do 25 st. C. Tvrdé tobolky: 3 roky.
6.4. Uchovávání Blistr: tablety je zapotřebý uchovávat při teplotě do 25 st. C v původním vnitřním obalu.
6.5. Druh obalu a velikost balení Potahované tablety 25, 50, 100, 200 mg: 1) bílá HDPE lahvička, bílý PP bezpečnostní šroubovací uzávěr s vysoušedlem; 2) PVC, LDPE, PVC/Al blistr zatavený do Al folie spolu s vysoušedlem 3) Al/Al blistr příbalová informace v českém jazyce, papírová skládačka. Velikost balení blistry: 28, 56, 60, 100 tbl.flm. HDPE lahvičky: 20, 28, 50, 60 a 100 tbl.flm.
Tvrdé tobolky 1) bílá HDPE lahvička zapečetěna laminovanou fólií (Al/PE), výplň z vaty, šroubovací bezpečnostní uzávěr (bílý HDPE/bezbarvý PP) s vložkou z povoskované dřevité lepenky; 2) bílá HDPE lahvička, šroubovací bezpečnostní uzávěr (bílý PP/bezbarvý LDPE) s bezbarvou LDPE vložkou. Příbalová informace v českém jazyce, papírová skládačka. Velikost balení: 60 cps. dur.
6.6. Návod k použití Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je opatřen bezpečnostním úzávěrem proti otevření lahvičky dětmi. Lahvičku lze otevřít takto: zatlačit plastikový šroubovací klobouček směrem dolů a současně jím otáčet proti směru hodinových ručiček.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI CILAG AG, Schaffhausen, Švýcarsko.
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Potahované tablety Tvrdé tobolky
9. DATUM REGISTRACE A DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Potahované tablety Tvrdé tobolky
10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU 20.3.2002 (č.j. 27161/01, 27162/01, 27157/01, 27158/01, 27159/01, 27160/01)
|
